Produção local de células CAR-T possibilita o acesso ao tratamento em três semanas

Por: Daniela Barros

Três semanas: foi esse o tempo médio que separou a aférese do tratamento com células CAR-T em 11 pacientes com leucemia ou linfoma refratário no Einstein Hospital Israelita. Isso só foi possível porque as células T desses pacientes foram modificadas para reconhecer a proteína CD19 no próprio hospital, sem necessidade de deslocamento.

Atualmente, a prescrição de terapia com células CAR-T no Brasil dá início a uma corrida contra o tempo. A bolsa com o concentrado de células do paciente tem de embarcar para unidades de manufatura nos Estados Unidos ou na Europa, em um processo complexo e, principalmente, demorado. “Em termos práticos, estamos falando de algo entre quatro e seis semanas, chegando, no máximo, a oito semanas", explica o Dr. Renato Cunha, hematologista e líder nacional de terapia celular da Oncoclínicas. "Esse seria o intervalo esperado na ausência de entraves administrativos e jurídicos."

Mas esses entraves são a regra, não a exceção. A maioria dos pacientes precisa recorrer à justiça para ter o tratamento coberto pelos planos de saúde. “Na prática, o intervalo que temos observado na rotina clínica é de quatro a seis meses, o que impacta diretamente o quadro do paciente", afirma o Dr. Renato. “Avaliamos não apenas se o paciente é elegível, mas se ele tem condições clínicas de esperar. Trabalhamos sempre considerando o pior cenário."

O estudo CARTHIAE busca acabar com esse transtorno logístico. "O projeto brasileiro de CAR-T não nasceu como um exercício teórico, mas como uma resposta direta ao problema de acesso em países de renda média", afirma o Dr. Nelson Hamerschlak, hematologista no Einstein Hospital Israelita e pesquisador principal do estudo.
CAR-T no Einstein

A solução técnica foi produzir as células CAR-T no local de atendimento. O processo de fabricação no CARTHIAE utiliza o sistema automatizado CliniMACS Prodigy, da Miltenyi Biotec. Nesse processo, as células T do paciente são coletadas por aférese e transduzidas com vetor lentiviral que codifica um CAR de segunda geração: scFv anti-CD19 (reconhecimento), dobradiça CD8 (flexibilidade espacial), domínio transmembrana de TNFRSF19 (ancoragem) e sinalização intracelular via 4-1BB e CD3ζ. A arquitetura do sistema é similar à dos produtos comerciais aprovados, favorecendo expansão gradual e persistência a longo prazo.

Durante 12 dias, as células são expandidas, lavadas e preparadas para infusão sob condições controladas. Controles de qualidade garantem viabilidade, esterilidade e potência do produto final. Todo o processo ocorre dentro do hospital, eliminando variáveis ligadas a transporte internacional, mudanças de temperatura e modificações de coordenação entre diferentes sistemas regulatórios. 

O resultado foi um tempo mediano entre coleta de células e infusão de 22,3 dias (±7,9 dias), cerca de três semanas. Menos da metade do tempo mais curto no modelo internacional.

Ao todo, 18 pacientes passaram pela triagem; sete foram excluídos por ausência de doença ativa (n = 4), infecção ativa (n = 1), comorbidade que contraindicava o protocolo (n = 1) ou tratamento pendente (n = 1). Por fim, 11 pacientes receberam infusão de CAR-T.

Eles tinham idade mediana de 42 anos (variação de 9 a 69 anos), todos com doença refratária ou em recidiva após mediana de quatro linhas de tratamento. Entre os participantes, havia quatro casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA), dois de leucemia linfocítica crônica (LLC) e cinco de linfoma não Hodgkin (LNH). Mais da metade (54,5%) tinha score CAR-HEMATOTOX ≥ 2, indicador de maior risco de toxicidade hematológica grave. 

A manufatura foi bem-sucedida em 100% dos casos. Parte das infusões utilizou produto fresco (36%) e parte, produto criopreservado (63%), demonstrando flexibilidade operacional. O protocolo seguiu o padrão internacional: linfodepleção com fludarabina (25 mg/m²/dia por três dias) e ciclofosfamida (60 mg/kg) um dia antes da infusão.

Os desfechos clínicos foram expressivos para um estudo de fase 1. A taxa de resposta global alcançou 81% (intervalo de confiança [IC] de 95% de 48,2 a 97,7). Houve remissão completa em 72% dos casos (IC 95% de 39,0 a 93,9).

No acompanhamento mediano de 11 meses, 7 de 11 pacientes permaneciam vivos e livres de progressão — quatro com LLA, um com LLC, dois com LNH. A sobrevida livre de progressão foi de 71% (IC 95% de 35,0 a 89,9) e a sobrevida global, de 80% (IC 95% de 42,4 a 94,8), com mediana ainda não alcançada.

Entre os desfechos desfavoráveis, dois pacientes com LNH foram a óbito — um por progressão precoce da doença (a partir do 115o dia) e outro por sepse por Acinetobacter baumannii (a partir do 10o dia), o que impediu avaliação de resposta. Um paciente com LNH apresentou recidiva após remissão completa inicial (um ano pós-infusão) e um com LLC teve recidiva após resposta parcial, mas permanecia vivo a partir do 164o dia.
Protocolo

"Os desfechos observados no CARTHIAE não devem ser atribuídos a um único componente do produto, mas ao conjunto do cuidado envolvido na terapia celular", ressalta o Dr. Nelson. "O resultado final é a soma de várias decisões."

O hematologista destaca três fatores determinantes para o tratamento bem-sucedido: seleção criteriosa de pacientes com condição clínica preservada, confiabilidade do processo de manufatura e experiência prévia do hospital em transplante e terapia celular. "A [terapia com células] CAR-T não funciona isoladamente. Ela depende da janela clínica adequada, do suporte intensivo e de uma equipe preparada para lidar com as complicações esperadas."

As toxicidades esperadas apareceram com frequências compatíveis com as observadas na literatura internacional. Síndrome de liberação de citocinas ocorreu em 90% dos pacientes, sendo de grau 3 em 9% dos casos. Neurotoxicidade associada às terapias com células imunes afetou 45%, com graus 3 a 4 em 27%. Segundo os dados do estudo, todos os eventos foram reversíveis, mas exigiram manejo intensivo.

Infecções aconteceram em 72% dos casos — metade com reativação de citomegalovírus e a outra metade com pneumonia bacteriana. A necessidade de transfusão foi substancial: 90,9% precisaram de hemácias e plaquetas, e 54,5% deles ainda demandavam suporte transfusional para além do 30o dia. Curiosamente, o score CAR-HEMATOTOX alto (≥ 2) não se associou a maior necessidade transfusional.

A análise de expansão das células CAR-T por citometria de fluxo mostrou padrões distintos por doença: o pico de expansão em LNH ocorreu entre o 10o e o 14o dias (média de 34,4% de células CAR+ no compartimento CD3+), em LLA entre o 7o e o 10o dias (61,9%), e em LLC no 21o dia (19,1%). As células CAR-T permaneceram detectáveis para além do 360o dia.

Durante a expansão máxima, células T de memória central predominaram (médias de 70%, 68%, 71% e 63,7% nos 7o, 10o, 14o e 21o dias, respectivamente), seguidas por células T de memória efetora (23,1%, 21,4%, 19,6% e 14,1%, respectivamente). Esse perfil de memória central é considerado favorável para persistência e eficácia a longo prazo.

"O Brasil já acumulou experiência no manejo de toxicidades, como síndrome de liberação de citocinas, citopenias e infecções", avalia Dr. Renato. "O gargalo que hoje pesa de forma decisiva não é técnico. É o tempo de espera."
Ecossistema em formação 

A produção de células CAR-T em ambiente hospitalar não é invenção brasileira. Centros acadêmicos nos EUA e na Europa exploram modelos de fabricação local há alguns anos, especialmente em estudos iniciais. No Brasil, porém, essa estratégia surge menos como escolha tecnológica e mais como resposta direta a barreiras de acesso — alto custo e longo tempo de espera —, impostas pelos produtos comerciais importados.

Hoje, não existe uma rede nacional formal de produção hospitalar de CAR-T. O que vem se formando é um ecossistema colaborativo em que diferentes instituições públicas e acadêmicas avançam em frentes complementares, conectadas por projetos de pesquisa, cooperação técnica e financiamento público.

O Dr. Nelson descreve esse processo como um "efeito multiplicador”. Atualmente, esse conjunto inclui plataformas como a Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (FMRP-USP), o Instituto Butantan, o projeto Mandacaru da Universidade Federal do Ceará (UFC) e o eixo Fiocruz/INCA. Há iniciativas em diferentes estágios de maturidade, que vão do desenvolvimento tecnológico e regulatório inicial a estudos clínicos em andamento.

"Eu diria que é um marco, com fabricação local e sob regulação da Anvisa", afirma Dr. Nelson. "A novidade não está apenas no produto em si, mas no fato de que a experiência demonstra, pela primeira vez em um estudo clínico aprovado no Brasil, que é possível integrar pesquisa, regulação, manufatura e cuidado assistencial em um único sistema."
Decisão necessária 

O programa foi estruturado com apoio do PROADI-SUS e financiamento do Ministério da Saúde, passando por validações técnicas e aprovação da Anvisa. Para o Dr. Renato, o debate agora é menos científico e mais institucional. O país já demonstrou capacidade técnica para produzir e manejar células CAR-T em ambiente hospitalar. O passo seguinte é decidir se essa experiência permanecerá restrita a projetos pontuais ou será incorporada como política estruturada.

Existem, em tese, dois caminhos possíveis. O primeiro seria assumir a produção hospitalar como política pública permanente, com financiamento governamental estável, à semelhança do que fazem alguns países europeus. Isso significaria que o SUS — ou programas como PROADI-SUS — manteria recursos contínuos para fabricação, não apenas para pesquisa inicial.

O segundo seria transformar o modelo em produto comercial. Isso exigiria concluir estudos clínicos completos (fases 2 e 3), obter registro sanitário na Anvisa, passar pela definição de preço na Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED) e, só então, viabilizar a comercialização no país.

Nenhum caminho é simples. O Dr. Renato aponta a questão central: "Hoje, praticamente todos os projetos descentralizados estão apoiados em recursos de pesquisa, que são finitos. A pergunta que precisa ser respondida é: quando esses projetos chegarem ao mercado, como esse modelo vai se sustentar?".

O modelo industrial centralizado, embora caro, tem sustentabilidade clara. Empresas como Novartis, Kite, Bristol Myers Squibb e Johnson & Johnson produzem células CAR-T em escala industrial, com produtos aprovados por agências regulatórias internacionais. No Brasil, eles custam entre R$ 2 milhões e R$ 3 milhões por paciente. É um sistema funcional, sustentado por lógica comercial que garante cadeia produtiva, infraestrutura, controle de qualidade e reinvestimento contínuo.

Já os modelos de produção hospitalar operam sob outra lógica. "Não são modelos comerciais. Eles funcionam com apoio institucional e, muitas vezes, governamental", explica Dr. Renato. Mesmo quando bem-sucedidas, essas iniciativas dependem de financiamento público ou de linhas específicas, como PROADI-SUS e PRONON, não de recursos próprios dos hospitais.

O estudo CARTHIAE demonstrou três coisas fundamentais: a produção local é tecnicamente viável, reduz drasticamente o tempo de espera (de quatro a oito semanas para três semanas), e gera resultados clínicos comparáveis aos internacionais. Agora, não se trata de escolher a tecnologia mais sofisticada, mas a estrutura mais viável para garantir acesso contínuo no país.

Daniela Barros é jornalista, com pós-graduação lato sensu em jornalismo social pela PUC-SP e aluna especial no Departamento de Medicina Social da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Escreve sobre medicina há 23 anos, colaborando com diversas publicações direcionadas ao tema. 

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