BRP: a molécula que pode superar os agonistas do GLP-1 (Matéria Medscape)

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Por décadas, o tratamento da obesidade oscilou entre abordagens conservadoras e soluções farmacológicas que, muitas vezes, traziam consigo efeitos colaterais significativos. A chegada dos agonistas do receptor do peptídeo 1 glucagonoide (GLP-1), como a semaglutida, mudaram esse cenário e ofereceram uma alternativa eficaz para a perda de peso. No entanto, mesmo as opções mais modernas trazem efeitos colaterais que, em alguns casos, impedem a continuidade do tratamento.

Mas e se surgisse uma nova opção, tão eficaz quanto os agonistas do GLP-1 — ou possivelmente até mais — e sem o inconveniente das náuseas, da constipação e da perda significativa de massa magra? É com essa possibilidade que estão trabalhando pesquisadores da Stanford University School of Medicine, nos Estados Unidos.

Eles testaram em modelos animais um novo peptídeo, batizado de BRP, que se mostrou capaz de reduzir o apetite e a gordura corporal sem desencadear os efeitos colaterais comuns aos agonistas do GLP-1. O estudo foi publicado no periódico Nature.

O que torna o BRP diferente?

Fármacos como a semaglutida atuam mimetizando o GLP-1. Além do cérebro, no entanto, os receptores alvo desses medicamentos também estão distribuídos no trato gastrointestinal e no pâncreas, o que explica os possíveis efeitos adversos que muitos pacientes enfrentam, como retardo no esvaziamento gástrico e náuseas persistentes.

Já o recém-descoberto BRP parece atuar por um outro mecanismo: os efeitos são observados especificamente no hipotálamo, uma região do cérebro que controla a fome e o metabolismo, e não há evidências de que induza aversão ou náusea.

O BRP estimula a via cAMP-PKA-CREB-FOS em células neuronais e ativa o gene FOS no hipotálamo. Para investigar o impacto dessa ativação, os cientistas analisaram a expressão de FOS em dois tipos celulares: as células β INS1 e as NS-1, uma linhagem de células neuronais.

E os resultados impressionaram: enquanto a liraglutida, um agonista do GLP-1, triplicou a expressão de FOS em células β INS1, o BRP, com apenas 12 aminoácidos, conseguiu um feito ainda mais notável: aumentou essa expressão em mais de 10 vezes tanto em células β INS1 quanto nas NS-1, o que sugere que, embora o BRP também tenha efeitos no pâncreas, sua ação no hipotálamo é particularmente mais pronunciada em comparação ao agonista do GLP-1.

Estudos conduzidos em modelos animais (camundongos e miniporcos) mostraram que, apenas uma hora após a administração intramuscular de BRP, a ingestão alimentar foi reduzida em até 50%, e a perda de peso em consequência dessa baixa ingestão calórica não causou comprometimento da massa muscular.

Se os mesmos efeitos forem observados em humanos, o BRP poderá ser considerado um avanço significativo no tratamento da obesidade sem apresentar o risco de perda considerável de massa magra como acontece com a semaglutida, por exemplo.

Os pesquisadores também testaram o efeito do BRP em camundongos com diabetes e obesidade e descobriram que eles tiveram melhor tolerância à glicose e redução da glicemia e insulina de jejum. Não houve diferença nos níveis de glucagon nos animais que receberam BRP, mas os níveis de leptina se mostraram mais baixos, o que os cientistas consideram um efeito secundário da perda de peso.

Inteligência artificial foi decisiva para a descoberta

Embora a pesquisa ainda esteja em estágios iniciais, o que torna essa descoberta ainda mais interessante é a maneira como foi feita. Os cientistas se valeram da inteligência artificial para mapear e filtrar mais de 2.600 fragmentos peptídicos humanos originados de pró-hormônios — moléculas biologicamente inativas que só se tornam ativas quando clivadas por enzimas específicas, formando peptídeos menores.

A partir dessa análise, os cientistas se concentraram na ação da enzima convertase de pró-hormônio 1/3  (PCSK1/3), já conhecida por sua relação com a obesidade. Com a ajuda do Peptide Predictor, um algoritmo desenvolvido por eles especialmente para prever a bioatividade desses fragmentos, identificaram o BRP como um peptídeo com atividade promissora.

Esse uso da inteligência artificial acelera a descoberta de novas moléculas e, consequentemente, de fármacos. Em vez de dependerem exclusivamente de tentativas experimentais — demoradas e mais custosas —, os cientistas conseguiram mapear com mais precisão peptídeos com potencial terapêutico.

Desafios para o futuro

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A obesidade continua sendo um dos maiores desafios da medicina moderna. Embora os avanços com os agonistas do GLP-1 tenham sido muito expressivos, diversos pacientes ainda enfrentam dificuldades para aderir ao tratamento por conta dos efeitos colaterais. Se o BRP mantiver seu perfil favorável em ensaios clínicos, no futuro poderá ser uma alternativa mais conveniente e eficaz.

Um dos principais pontos que despertaram grande interesse nessa molécula é o seu potencial para preservar a massa muscular. Se os estudos em humanos confirmarem sua capacidade de reduzir a gordura corporal sem comprometer a musculatura, o BRP poderá solucionar um dos principais desafios dos tratamentos atuais da obesidade.

Embora essa primeira análise tenha sido promissora, ainda não há resultados concretos. Vários desafios ainda precisam ser superados antes que o BRP possa vir a ser uma opção terapêutica viável. Primeiro, os pesquisadores precisam investigar, inclusive, se o BRP age além da regulação do apetite, bem como compreender melhor o mecanismo central de ação desse peptídeo.

Por ora, o BRP ainda está nos estágios iniciais de pesquisa e os estudos clínicos devem começar em breve. Teriam os agonistas do GLP-1 encontrado um rival à sua altura?

Créditos: Natalia Rutz | Dreamstime.com - Medscape Notícias Médica